北京中科白癜风医院爱心分享会 https://auto.qingdaonews.com/content/2018-06/19/content_20138493.htm研究背景
ESC
交感神经系统（SNS）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等在慢性心力衰竭发生发展的病理生理过程中起重要作用。已有多种如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂（Aldosteronereceptorantagonist）等抑制上述系统的药物在临床被广泛应用于治疗心衰。既往观点认为SNS、RAAS等系统的激活是相互独立的，目前指南推荐的药物尚没有一种可同时抑制上述多种系统的药物，目前慢性心力衰竭（CHF）的主流治疗方法仍为多种药物联合治疗。
是否存在一个“协调中心”，通过某种机制，同时控制SNS或RAAS系统的的激活呢？其实，除了全身RAAS，在包括大脑在内的许多组织中还有存在局部RAAS。既往研究表明，和对照组相比，特异性表达抑制大脑血管紧张素原mRNA的小干扰RNA的转基因鼠的大脑中血管紧张素原和血管紧张素显著减少（外周循环中血管紧张素原不减少），其心肌梗死后的心脏重构较轻微，左室功能也更好。因此表明脑局部产生的血管紧张素在心梗后心功能不全的发生发展中起着关键作用。有向中枢输注RAAS抑制剂的动物实验研究也证实了类似的结论。因此，通过抑制中枢神经系统RAAS的过度激活，可进一步抑制外周SNS、RAAS系统等的激活，从而改善心功能不全（图1）。
图1：抑制中枢RAAS从而改善心肌梗死后心功能不全的机制
在大脑中，星形胶质细胞内产生的血管紧张素原被肾素裂解为AngI。AngI被ACE进一步加工成AngII。AngII是主要的血管紧张素效应肽，它可以与两个主要受体AT1R和AT2R结合。AngII也可以通过氨基肽酶A（APA）进一步转化为AngIII。AngIII在APN作用下转化为AngIV。AT2受体被认为具有拮抗AT1的功能，可能是一种潜在的心脏、血管保护性受体。AngIII结合AT1R的亲和力低于AngII，而结合AT2R的亲和力高于AngII（图2）。其中，AngII与AT1R结合的效应已被动物实验证实，可升高高血压大鼠的血压，而对于对照组大鼠的血压无影响，同时也可诱发大鼠心肌梗死后的心功能障碍。因此，通过抑制APA的活性，阻止AngII向AngIII转化，从而抑制AngII与AT1R过度结合，可能成为治疗CHF的潜在靶点。
图2：中枢神经系统RAAS组成成分的生物转化（Hypertension.;75:6-15）
氨基肽酶A抑制剂Firibastat（RB）是一种特异性和选择性APA抑制剂EC33的前体药。当在高血压大鼠的急性期治疗中口服给药时，Firibastat可以透过血脑屏障，进入大脑，抑制中枢APA活性并起到中枢性抗高血压作用（图3）。
图3：Firibastat/RB的药理学作用（Hypertension.;75:6-15）
QGC是QuantumGenomics公司研发的一种抑制APA的新型前体药。与Firibastat相比，QGC对APA和APN更低的Ki（药物分子对蛋白酶抑制作用的抑制常数，一般数值越小，抑制作用越强），因此可能发挥更强的APA抑制作用（图4）。此次Catherine博士在ESC会议发表的结果，旨在评估QGC对左冠状动脉结扎所致心肌梗死后小鼠心脏功能的影响。
图4：QGC与Firibastat/RB的药理学作用对比
研究结果
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1、和Sham组相比，心梗小鼠脑APA活性显著升高，QGC可使脑APA活性下降至正常水平或者低于正常水平；心梗小鼠心脏APA活性不变，QGC不影响小鼠心脏APA活性；心梗小鼠血浆去甲肾上腺素显著升高，QGC可使心梗小鼠血浆去甲肾上腺素下降至正常水平（图6）。
图6：QGC可降低心梗小鼠中枢APA活性和血浆去甲肾上腺素水平
2、和Sham组相比，心梗小鼠心功能显著下降，QGC治疗4周后显著改善心梗小鼠左室射血分数（LVEF），其作用和Firibastat及雷米普利类似；同时改善心室收缩末期容积和直径，其作用优于雷米普利；还能显著降低肌球蛋白重链7（MYH7）和心房钠肽（Anf）等心衰标志物水平（图7）。
图7：QGC改善心梗小鼠LVEF、ESD、ESV和ANF
3、QGC和Firibastat可改善心梗小鼠心肌收缩力（Dp/Dtmax和Dp/Dtmin）和左室舒张末压（LVEDP），但不影响收缩期（SABP）和舒张期动脉压（DABP）。相比之下，接受雷米普利治疗的小鼠可观察到SABP和DABP的减低（图8）。
图8：QGC改善心梗小鼠心肌收缩力
4、QGC可抑制心梗小鼠心肌纤维化程度、梗死面积；降低结缔组织生长因子mRNA（图9）。
图9：QGC抑制小鼠心梗后心肌纤维化
研究结果
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新型氨基肽酶A抑制剂QGC和Firibastat类似，是一种可改善心肌梗死后心功能障碍的中枢活性药物。可显著改善心梗小鼠的心功能，缩小心肌梗死面积，抑制心肌纤维化，改善心肌收缩力等，具备进一步在人群中应用的潜力。
专家点评
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既往研究表明脑RAS过度激活与高血压的发生和维持有关。在几个实验性高血压模型中观察到APA抑制剂RB/Firibastat可抑制大脑APA活性，并呈剂量依赖性降低血压，使APA抑制剂成为高血压治疗领域的新药。本研究使用新型APA抑制剂QGC将APA抑制剂应用于小鼠心梗后心衰的治疗。心肌梗死发生时SNS及RAAS系统激活，导致心肌过度重构，最终导致心功能恶化。APA抑制剂可同时抑制SNS及RAAS系统，应用于心肌梗死后心衰的治疗具有较强的理论基础。研究发现QGC可显著改善心梗小鼠的心功能，缩小心肌梗死面积，抑制心肌纤维化，改善心肌收缩力等，其作用优于雷米普利（传统ACEI/ARB），且不产生低血压等副作用。尽管本研究不能类推于人群试验结果，但该研究仍然为改善心梗后心衰心肌重构提出了新的治疗靶点和新思路。
点评专家于向医院心内科副主任医师，医学硕士。天津心脏学会心律学分会常务委员，冠心病分会委员。主要从事冠心病介入和心脏植入装置的植入与随访，承担多项课题，发表论文多篇。裴崇医院心内科医师，医学博士。李子医院心血管内科“5+3”一体化研究生在读团队介医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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