北京专治扁平疣医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzg/210314/8744649.html??与其他器官不同，成年哺乳动物的心脏中几乎不含有可分裂、再生的干细胞，因此，成年动物的心脏受损后也就几乎不具备自愈或再生的能力。据此，促进心肌细胞的增殖被视为心脏再生疗法的方向。此前，研究人员发现转录因子OSKM的过表达可诱导完全分化的细胞“重返”多能干细胞状态，目前研究人员多以该方法产生多能干细胞，同时也将这一思路用于细胞/活体受损组织再生的研究中。近日，马克思普朗克心肺研究所ThomasBraun团队发现，这一方法同样也可让心肌细胞回到多能状态。在心脏病小鼠模型中，他们通过对小鼠心肌细胞进行部分重编程（Partialreprogramming），实现了心肌细胞的去分化、再分裂，从而赋予心肌细胞乃至受损心脏再生的能力。这项研究发现也已发表在Science上。（来源：Science）让心肌细胞“重生”以心肌梗死为代表的心血管疾病是世界范围内的首要致死疾病，心肌梗死发生后，大量心肌细胞由于缺血缺氧死亡，死亡的心肌细胞无法再生，继而导致心脏功能受到不可逆转的损伤甚至发生心力衰竭。因此，如何再生心肌细胞一直是心血管领域最为重要的科学问题。最早，日本科学家山中伸弥（ShinyaYamanaka）团队于年利用病*载体将转录因子OSKM（OCT4、SOX2、KLF4和C-MYC）引入小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞中，使细胞重编程产生了多能干细胞（iPSC）。在那之后，研究人员已将这一方法用于多种细胞的“重返年轻”。在20年前，“心脏再生”对ThomasBraun是一个崭新的领域，现在，他领导的研究团队，已经通过重编辑心肌细胞促进了受损心脏组织的再生。为验证OSKM诱导心肌细胞再生的可行性，该研究团队在实验室构建了小鼠模型i4F(induciblefourfactors)，通过使用抗生素多西环素（Doxycycline，简称Dox）的方法激活小鼠模型OSKM的特异性表达。图
OSKM表达驱动下的成体心肌细胞分裂（来源：Science）对于OSKM特异性表达后的作用，研究人员在心肌梗塞小鼠模型上进行了进一步验证。实验显示，在OSKM的连续表达下，小鼠心肌中参与细胞分裂和代谢调控相关的基因发生了明显变化，心肌细胞进行了去分化、以及分裂活动，且心脏功能未受到影响。而OSKM表达停止后，相关基因恢复到正常水平。研究人员提到，与心脏病发作后未经治疗的小鼠相比，用Dox治疗6天后，小鼠心肌细胞的分裂使心脏疾病造成的创伤面积减小。（来源：Science）他们在文章中也提到，在小鼠发病前进行预处理和发病后立即给药，可以对小鼠的心脏恢复产生积极效果。而对于在心脏病发作6天后再进行Dox治疗的情况，他们未观察到小鼠心脏状态的明显改善。不过，研究小组还发现，长期治疗似乎会使心肌细胞进入类似于干细胞的状态——生长失控，造成不可逆的后果。他们在文章中提到，OSKM在心肌细胞内的表达时间过长（实验中6天后继续给药）会造成心肌细胞纤维化，甚至导致心脏功能下降、形成心脏肿瘤的情况。图
过表达的OSKM导致生成心脏肿瘤“这是一场危险的比赛”这一研究显示，在早期治疗阶段，具有OSKM表达的成年心肌细胞可以在心脏病发作后恢复心脏功能。该研究团队认为，这一方法也具备用于进行器官再生的可能性。目前，对于重症心脏疾病，心脏移植为最有效的治疗方案。除此之外，赋予心脏细胞再生能力的再生疗法也是心脏病治疗的热门研究方向。今年7月，国际发育和再生生物学家、贝勒医学院研究人员JamesMartin团队报告了其使用shRNA抑制SAV基因的心脏组织再生方案，该方法在猪身上显示出积极效果，现已成立公司（YapTherapeutics）以推进这一疗法。对于此次的“OSKM方案”，JamesMartin表示，“这一研究表明让患者心脏组织再生是可行的，如果心肌细胞可以重编程，那么其他分裂组织也可以，这对未来的再生治疗来说或许是个好消息。”不过，就如前文提到的，研究人员验证心肌细胞可“重生”的同时，也发现了OSKM基因的过表达将会导致心脏肿瘤这一问题。斯坦福大学医学院的研究人员表示，“OSKM基因是有效的致癌因子，可以在重编程过程中消除细胞身份，设计安全的疗法必须对OSKM进行精准的剂量和靶向控制，在确保促进目标细胞去分化的同时避免过度分裂。因此，人们可能很难开发基于OSKM机制的基因疗法。”Martin认为，“这不会发展为一种治疗方案”。OSKM基因的过表达将引发心脏肿瘤这一可能性，除了是这一疗法的安全隐患之一，似乎也指出了细胞重编程领域需要面对的共同问题——导致肿瘤的形成。ThomasBraun也说，“这是一场危险的比赛”。参考资料：
