白癫治疗方法 http://pf.39.net/bdfyy/zjdy/150426/4614888.html序言
经过几十年的发展，心脏瓣膜病（valvularheartdisease，VHD）如今占据了心血管领域的中心地位。随着社会人口老龄化，退行性疾病的患病率亦逐年上升。如今影像学进展和经导管介入技术的突飞猛进（由一系列具有里程碑意义的临床试验支持）吸引了众多临床医生，研究人员、工程师、设备制造商和投资者进入VHD领域，并改变了VHD的临床治疗格局。从很多方面来讲年对于VHD都是一个飞跃之年（leapyear）。
01
流行病学趋势
EURObservationalResearchProgrammeVHDII[1]通过对28个国家在内包括个中心的名VHD患者（名住院患者，名门诊患者）注册登记研究VHD的人口统计学变化及其对临床治疗的影响。其结果与年进行的一项类似调查[2]相比，
（1）心脏瓣膜病患者的年龄增加；
（2）主动脉瓣疾病患者的治疗措施与指南建议高度一致（尽管二尖瓣疾病患者转诊干预常常延迟）；
（3）介入治疗比例有所增加（主动脉狭窄39%，二尖瓣返流17%）。
02
影像学诊断
多模态成像在VHD的早期诊断、疾病进展的监测（瓣膜病变和相关的心肌重塑）、选择经导管或外科干预以及随访中具有重要的意义。
瓣膜
超声心动图仍是心脏瓣膜病的一线影像学检查方法。对主动脉瓣狭窄患者的观察者间峰值速度和平均梯度测量重复性的研究[3]（基于25名不同观察者评估20次超声心动图检查）发现峰值速度的重复性优于平均跨瓣压评估（变异系数10.1vs.18.0%；P??0.），提示峰值血流速度应是跟踪主动脉狭窄进展的首选指标。即使行主动脉瓣置换术（AVR），峰值血流速度5?m/s且射血分数60%的无症状患者死亡率增加，应考虑对这些高危患者进行早期干预[4]。
欧洲心脏病学会（ESC）指南建议当超声心动图测量结果不一致时，计算机断层扫描（CT）钙化评分可用于评估主动脉狭窄的严重程度[5]。该领域的进展包括明确的瓣膜钙化最佳评分[6]和一项大型国际多中心研究证实该方法的诊断准确性及其预测疾病进展和临床事件的能力[7]。
正电子发射断层扫描（PET）成像使用18F氟化物作为钙化活动的标志，可以在超声心动图或CT显示前检测到早期生物瓣膜退行性变（图1）。目前已有一项研究发现生物假体瓣膜摄取示踪剂的增加是退行性变的标志，是唯一独立的预测未来瓣膜功能障碍的指标[8]。但将这些发现纳入临床指南的可能性仍不可知。
图1：生物人工主动脉瓣患者的基线计算机断层扫描（左）和18F正电子发射断层扫描（右）。生物人工主动脉瓣的面内ct图像显示斑点状和大钙化（左上角）、环状血管翳（左下角）和提示血栓的非钙化小叶增厚（右上角）（均由红色箭头识别）。同一患者的18F正电子发射断层扫描图像：生物假体18F氟化物活性增加（红色/*色）与每个患者的计算机断层扫描异常共存。在计算机断层扫描（右下角）上，在远离小叶变化的地方也可以观察到18F的氟化物活性。
心肌
随着超声心动图和心血管磁共振（CMR）的应用，对VHD继发心肌损伤的研究亦越来越多。如原发性二尖瓣返流（MR）中，在CMR上发现的心肌纤维化与室性心律失常发生增加密切相关[9]，而在接受手术患者中UCG提示整体纵向应变受损（阈值≥20.6%）与不良的长期预后相关[10]。应用斑点追踪超声心动图评估例主动脉狭窄患者的左心室机械离散度对其预后的影响提示，左心室机械离散度每增加10毫秒，其主动脉狭窄患者的全因死亡率增加[危险比（HR）为1.10（95%可信区间，CI为1.04–1.15），P?0.][11]。无独有偶，在例严重主动脉狭窄患者中心内膜、心肌中部和心外膜纵向应变减少能够预测患者的症状状态，而心内膜纵向应变提供了心血管死亡率的独立预测因子[12]。
心肌纤维化是主动脉瓣狭窄左室功能失代偿的主要驱动因素，可通过CMR直接观察到[14]。替代性纤维化（Replacementfibrosis）一旦发生就迅速进展，并能在瓣膜置换术后持续存在，与长期预后差相关（图2）[15,16]，目前正在进行的EVOLVED试验（NCT）将确定早期AVR/经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是否能改善早期心肌纤维化的无症状严重主动脉狭窄患者的临床预后。
图2：主动脉狭窄患者的心肌瘢痕。CMR晚期钆增强可检测严重主动脉狭窄患者的非梗死型替代性纤维化（白色区域）。这种心肌疤痕与多个左室失代偿标志物相关，在主动脉瓣置换或经导管主动脉瓣植入术前进展迅速。尽管这些干预措施阻止了疤痕的进一步发展，但在等待干预的同时发生的替代性纤维化是不可逆转的，持续终生，并与长期预后差有相关。
03
药物疗法进展
与其他主要心血管疾病不同，心脏瓣膜病缺乏有效的药物治疗。大量的研究集中在寻找新的治疗靶点，特别是主动脉狭窄。在名英国BIOBANK参与者[17]中，肥胖与主动脉狭窄风险增加相关，从而强调了减肥作为预防策略的潜在重要性。
临床前研究强调了血小板活化在主动脉瓣狭窄进展中的作用[18]，而Lp（a）与主动脉瓣钙化增加、主动脉瓣狭窄进展加快、干预或死亡风险增加相关[19]，并提供了一个极有希望的治疗靶点。他汀类药物增加Lp（a）[20]，但需要研究进行证明。
钙化是进行性主动脉狭窄的主要驱动因素，也是新成像技术和潜在治疗策略的目标，包括正在进行的SALTIREII（nct）和BASIKII（NCT）随机对照试验[21]。一项包含多万受试者的瑞典人群研究证实主动脉狭窄和慢性肾脏疾病中钙和磷代谢的改变有关[22]。而一项包含名TAVI患者的非随机研究显示，在TAVI术后使用肾素-血管紧张素系统抑制剂可显著降低左心室容积、肥厚和心血管死亡率[23]。该领域目前需要随机对照试验支撑。
04
经导管介入技术发展
图注：年经导管介入治疗瓣膜性心脏病的范围
主动脉瓣
经导管主动脉瓣植入术扩展至低手术风险患者
年公布了两个里程碑式的试验[24,25]比较了低手术风险患者的TAVI和外科主动脉瓣置换术（SAVR）预后，填补了该领域循证证据的空白。
在PATRNER3试验中[24]，0例有低手术风险的症状性严重主动脉瓣狭窄患者随机分配接受SAVR或TAVI。两种手术均不包括有主动脉瓣二叶化或高危解剖特征的患者。主要终点为死亡、中风或再住院的复合终点，旨在接受治疗的人群中进行非劣效性和优效性测试。1年时，TAVI组的主要终点显著低于SAVR组（8.5%对15.1%，非劣效性P?0.；HR0.54，95%CI0.37–0.79；优效性P?=?0.），这主要是再住院率降低的贡献。并在主要血管并发症、需要永久性起搏器植入或轻度瓣旁返流方面没有显著差异。
类似地，在Evolut低风险试验[25]，例低手术风险的症状性严重主动脉狭窄患者被随机分配接受SAVR或TAVI。24个月时TAVI组和SAVR组的主要终点（死亡或致残性卒中的复合终点）的发生率分别为5.3%和6.7%。30天时，TAVI患者致残性卒中（0.5%对1.7%；95%BCI-2.4至-0.2）、急性肾损伤（0.9%对2.8%；95%BCI-3.4至-0.5）和心房颤动（7.7%对35.4%；95%BCI-31.8至-23.6）的发生率较低，但中、重度主动脉瓣返流（3.5%vs.0.5%;P??0.05）和起搏器的发生率较高植入（17.4%vs.6.1%;95%BCI8.0–14.7）。
加上先前介绍的两个里程碑式研究，目前已完成了所有外科风险类别的TAVI和SAVR比较的证据试验，并将TAVI确立为治疗严重主动脉狭窄的方法，而不考虑外科手术的风险。此外，对纳入7项随机试验的名患者的荟萃分析显示，与SAVR相比，TAVI组1年全因死亡率显著降低（HR0.88,95%CI0.78–0.99,P?=?0.03），卒中风险降低（HR0.81、95%CI0.68-0.98、P?=?0.03）（图3）[26]。这些结果已经转化为几个欧洲国家的常规临床实践指南。在例SAVR患者和例TAVI例手术风险较低的患者中，TAVI患者的住院和30天生存率高于SAVR患者（98.5%和97.3%，P?=?0.；98.1%和97.1%，P?=?0.），1年生存率无差异（90.0%对91.2%，P?=?0.16）。
图3：经导管主动脉瓣植入术与外科主动脉瓣置换术2年随访的Meta分析
TAVI的这些有利研究结果表明手术风险评估不再是指导TAVI和SAVR选择的基础。心脏小组现在应该权衡临床和解剖特征以确定经股动脉TAVI替代SAVR作为症状性严重主动脉狭窄默认治疗的个体患者的最佳治疗方案。未来的研究需要解决剩余的不确定性和进一步改善预后的临床预案，包括
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（1）评估年轻和无症状患者的TAVI（参与上述低风险试验的患者平均年龄为74岁）；
（2）使用预先定义的临床和超声心动图评估评估THV的耐久性（主要随机对照试验的5年随访已经证明，与SAVR相比，结构瓣膜恶化的发生率较低，但长期数据和较大的患者数量仍然是必要的）[28-31]；
（3）二叶化主动脉瓣畸形和合并冠状动脉疾病患者TAVI的更详细评估；
（4）减少永久性起搏器植入需要的措施；
（5）抗血栓治疗的最佳短期和长期方案的定义；
（6）制定行业标准和操作标准，确保得到与随机对照试验相匹配的临床结果[32]。
卒中与经导管主动脉瓣植入术
中风是TAVI罕见但潜在的破坏性并发症，影响生活质量、独立生活和生存。脑保护装置（Cerebralprotectiondevices，CPD）旨在通过捕获或转移TAVI过程中的碎片来降低脑栓塞的风险。一项涉及SENTINELUSIDE试验[34]、CLEAN-TAVI试验[35]和SENTINELUlm研究[36]的患者水平倾向匹配分析[33]表明，与未经保护的TAVI相比，采用双过滤器CPD的TAVI手术相关卒中的发生率显著降低（1.9%vs.5.4%,oddsratio0.35,95%CI0.17–0.72,relativeriskreduction65%,P?=?0.）。然而，这项联合分析包含了一项非随机研究[36]的数据，并且缺乏大型RCT研究显示使用CPD显著降低TAVI中风的发生率。
不同经导管主动脉瓣植入装置的比较
直接比较不同TAVI设备的数据很少。在SCOPEI试验[37]中名患者将自膨胀式SymetisACURATENeo瓣膜（BostonScientific,USA）与SAPIEN3球囊扩张瓣膜（EdwardsLifesciences,CA,USA）进行了随机比较。主要终点（包括全因死亡率、任何卒中、危及生命或致残性出血、主要血管并发症、需要干预的冠状动脉阻塞、急性肾损伤、因瓣膜相关症状或充血性心力衰竭（HF）而重新住院、需要重复手术的瓣膜相关功能障碍，中重度人工瓣膜返流，或术后30天内人工瓣膜狭窄）分别发生87例（24%）和60例（16%）。研究未达到非劣效性标准[absoluteriskdifference7.1%(upper95%CI12.0%),P?=?0.42]，亚组分析显示SAPIEN3THV的优效性（95%CIforrisk-difference,?1.3to?12.9%;P?=?0.）受急性肾损伤率（3(0.8%)vs.11(3%)）和中、重度人工主动脉瓣返流率（10(2.8%)vs.34(9.4%)）的影响。SCOPEII试验将比较自膨胀式Evolut（Medtronic,USA）和球囊扩张瓣膜SAPIEN3（EdwardsLifesciences,CA,USA），热切期待结果。
经导管主动脉瓣膜外科瓣膜术后瓣中瓣植入
外科瓣膜术后瓣中瓣植入可导致高残留跨瓣压，与死亡率增加相关，生物假体瓣膜开裂（bioprostheticvalvefracture,BVF）可改善这种情况下的残留跨瓣压。在75名患者的多中心注册研究中，38例BVF最终平均经瓣膜梯度为9.2±6.3mmHg，在THV植入后（而非植入前）立即进行BVF时，血流动力学结果更佳（8.1±4.8mmHgvs.16.9±10.1mmHg；P?0.）。未发现主动脉根部破裂或冠状动脉闭塞。这一新概念和相关BASILICA技术[39]（高危冠状动脉阻塞患者的撕裂人工瓣膜电切术）需要与生物瓣膜结构恶化患者的再手术进行比较。
二尖瓣
COAPT[40]和MITRA-FR[41]随机对照试验的相互矛盾的结果评估了在药物治疗下仍有症状的心衰和中-重度继发性二尖瓣返流MR患者中使用二尖瓣钳夹设备进行经导管缘对缘修复的安全性和有效性。近20篇文章试图解决研究（表1）与临床实践之间的细微差异[42]。同时，两项研究的超期随访显示，MITRA-FR结果没有变化，Mrita-clip植入对24个月的全因死亡率或心;;;;"""""衰住院率没有影响，而Mrita-clip植入在COAPT中的益处在3年随访中更为明显[死亡和心衰再住院的复合终点分别为58.8%和88.1%，HR0.48（95%CI0.39-0.59），P?0.；需要治疗的数量为3.4（95%可信区间2.7–4.6）][45]。根据左室舒张末期容积和有效反流口面积之间的比例在心室不同步或乳头肌功能障碍患者失调，可能会解释两个研究的差异，并等待未来的验证。2年后COAPT的成本效益分析证实，干预成本较高（美元对美元，P?0.；主要与设备的价格有关），但基于当前美国经济水平是可以接受的（增加成本效益比：美元/寿命年，美元/质量调整寿命年）[47]。
表1：COAPT和MITRA-FR试验的主要差异
三尖瓣
经导管治疗三尖瓣病变的探索仍处于早期阶段。解剖学上的挑战包括大环、瓣膜/环钙化少、右冠状动脉毗邻、瓣膜组织脆弱。目前正在进行可行性研究和早期临床试验的方法包括缘对缘修复、对合改进、瓣环成形、异位腔静脉瓣植入术，经皮三尖瓣置换术等[51]。尽管MiltraCLip已经证明了有希望的早期结果，但支持数据集远小于二尖瓣介入治疗[52-53]。尽管最近的研究表明与药物治疗相比，经导管介入治疗具有潜在的优势[54]，但需要在未来试验中解决的主要问题包括早期介入治疗三尖瓣返流是否有益，以及二尖瓣和三尖瓣联合手术是否能提高手术成功率和临床预后。
肺动脉瓣
自人类首次手术以来，经导管肺动脉瓣植入术（TPVI）已成为治疗肺导管功能障碍的金标准。回顾性分析纳入多中心的例使用Melody?瓣膜行TPVI的患者（Medtronic,USA），TPVI相关事件的复合终点（死亡、再手术，或在TPVI后48h再干预）发生率为每人每年4.2%（95%CI3.7-4.9），证实了先天性心脏病患者的手术疗效[55]。在这种情况下，感染性心内膜炎的长期风险是一个值得
