一项研究报告称，一种新的小鼠模型首次被证明可以模仿杜氏肌萎缩症(DMD)患者的心脏病特征——特别是，向类似人类DMD晚期心力衰竭进展。除此之外，利用这个新的小鼠模型，研究人员收集了支持现阶段在临床试验测试的有前景的微抗肌萎缩蛋白基因治疗有效性的数据。这个基因疗法被证明能够在小鼠挽救心功能和预防心功能衰竭。
因此，研究人员表明这个新的模型可能被用作预防DMD心脏病的潜在疗法的临床前验证步骤。
这篇名为“Micro-dystrophingenetherapypreventsheartfailureinanimprovedDuchennemusculardystrophycardiomyopathymousemodel.”（在DMD心脏病小鼠模型中微抗肌萎缩蛋白基因治疗可预防心脏衰竭）的论文发表在杂志JCIInsight上。
DMD疾病是由于编码抗肌萎缩蛋白的基因DMD发生突变而造成的，DMD基因对于骨骼肌和心肌的正常功能来说是非常重要的。这一基因突变可以导致具有功能的抗肌萎缩蛋白的缺陷甚至完全缺失。
心脏疾病对于DMD患者来说是一个主要的困扰。抗肌萎缩蛋白的缺失会导致心肌的进行性恶化，直至最后的心功能衰竭。
基因疗法是目前治疗DMD的最有前途的策略之一。这种疗法的原理是向肌肉细胞递送正常的没有突变的DMD基因，使这些细胞能够生成抗肌萎缩蛋白。
然而，正常的DMD基因非常大，使其难以被递送到细胞中。作为替代，基因疗法被设计成向细胞递送一段小型版基因，使之能够生成一种更小但是具有功能的抗肌萎缩蛋白——微抗肌萎缩蛋白。
目前正在进行的DMD基因疗法在年幼患者中的临床研究表明这种方法能够改善患者骨骼肌的功能。但是，这种疗法对于预防心脏疾病的效果尚不明确，需要在接下来的数年时间内持续研究，因为心脏疾病在这些DMD患者的青年阶段才会出现。
研究人员写道：“心脏方面的临床结果在十年后才能得到。因为这个临床研究在患有DMD的小男孩身上进行，而他们成长到青年时期DMD相关的心肌病才会出现。”
除此之外，目前还没有一个DMD小鼠模型能够再现或模拟人类DMD患者的心脏疾病。
为了克服这一难题，俄亥俄州立大学的研究人员研制出了一种可进展为与DMD患者晚期心功能衰竭相似的小鼠模型。这个研究团队随后用这个新的小鼠模型评估微抗肌萎缩蛋白基因疗法在预防心功能衰竭的效果。
“之前没有一个肌营养不良的动物模型能够模拟患者进展到心功能衰竭的过程，所以微抗肌萎缩蛋白基因疗法对于出生后的DMD患者预防心功能衰竭的效果是未知的。”研究人员写道。
现在的其它小鼠模型会死于骨骼肌的疾病，使它们不能生存足够长的时间来使疾病发展到心脏疾病出现的阶段。为了解决这个问题，研究人员用一种在结构上和功能上与抗肌萎缩蛋白相似的被称为抗肌萎缩蛋白相关蛋白的utrophin蛋白,在一个预先建立的DMD疾病小鼠模型中拯救了抗肌萎缩蛋白的水平。
这个团队用人类的utrophin来拯救小鼠骨骼肌细胞中的蛋白水平。这种方法是通过将一种只在这些细胞中活跃的“转换器”和基因一起引入来实现的。这种策略有助于挽救骨骼肌缺陷，并且使动物能够活到足够的时间来发展出心脏疾病。之前小鼠通常在10周到20周的时间内就由于骨骼肌疾病而死亡了。
下一步，研究团队评估心脏疾病在这种新的小鼠模型上的特征，并和其他DMD小鼠模型进行比较。他们发现新的小鼠模型在两个心室处产生了更多的纤维化和炎症——DMD相关心脏疾病的两大特征。
除此之外，这个新的小鼠模型和其他小鼠模型对比展现出了更明显的心功能缺陷。这通过射血分数（显示心脏泵出多少血量的指标）的减少和缩短分数（代表心脏收缩力的大小）的减少得以体现。射血分数从第三个月的46%减少到第十二个月的34%，和其他小鼠模型对比有显著的下降。
这一新的小鼠模型接着就被研究人员用来评估基因疗法对于预防心功能衰竭的效果。小鼠被随机分成不接受治疗的对照组和经血液接受基因疗法的治疗组。
超声心动图显示，和没有接受治疗的小鼠相比，那些接受基因治疗的小鼠能够维持它们的心脏结构和功能，治疗组小鼠第12个月的射血分数为57%，这比对照组的小鼠有了显著的改善，并和没有发展成心功能衰竭的DMD小鼠模型相似。
此外，基因疗法还预防了缩短分数和心容量的减少。
一项对于12个月大的动物心脏的分析表明微抗肌萎缩蛋白基因疗法维持了心肌细胞膜内的抗肌萎缩蛋白水平。而且心肌细胞没有受损或疤痕的征象，炎症反应也有显著的降低。
“微抗肌萎缩蛋白预防了心功能的减退并阻止了炎症和纤维化的发生。”研究人员写道。
总体来说，这个新的小鼠模型不仅重现了DMD患者心脏疾病的状况，而且还为测试不同干预手段对预防或阻止营养不良性心功能衰竭的进展的效果提供了可能性。
“这一模型能够识别DMD发展成心功能衰竭的步骤并测试基因和非基因疗法对于优化DMD患者的心功能的效果。”这一研究团队总结道。
翻译：竺铭杰
审校：*素英
英文原文