心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常之一，其导致的脑卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。近年来，房颤相关脑卒中的预防已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。尤其是随着非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)的推出和推广，房颤抗凝成为热点话题。
目前，非瓣膜病房颤的抗凝治疗药物中，除了经典的药物华法林，NOACs的疗效和治疗地位已被充分认可。研究证实，NOACs在减少脑卒中及体循环栓塞疗效上不劣于华法林(达比加群酯mg，每日2次和利伐沙班)，甚至优于华法林(达比加群酯mg，每日2次)；大出血不多于华法林(达比加群酯mg，每日2次和利伐沙班)，或少于华法林(达比加群酯mg，每日2次和阿哌沙班)[1-3]。所有NOACs颅内出血发生率低于华法林。基于此，非瓣膜病房颤患者的卒中预防华法林或NOACs均可选用，但优先推荐NOACs[4]。当然，由于NOACs在瓣膜病房颤患者的证据尚不足，仍推荐选用华法林。
虽然NOACs在非瓣膜病房颤的使用日趋成熟、疗效和安全性得到高级别临床研究证实，且已被指南推荐优先应用，但在临床应用中仍有诸多限制，归结于部分人群中缺乏循证证据。诸如，真实世界中房颤合并冠状动脉疾患尤其急性冠状动脉综合征(急性冠脉综合征)或行介入治疗时如何应用？经典的治疗方案是抗栓联合抗凝治疗，而现阶段有充足循证证据的抗凝药物为华法林。此方案虽然可以减少房颤卒中及冠状动脉事件的发生，但弊端是出血风险增加。而且，抗栓治疗的方式、剂量及疗程尚缺乏充足的循证医学证据。
本刊同步刊登的REDUAL研究即针对于房颤行支架治疗人群的抗凝联合抗栓治疗策略进行了有益探索和评估[5-6]。研究评价了3种不同的抗凝联合抗栓治疗方案的安全性及有效性。研究显示：相对于传统的三联治疗(华法林抗凝＋双联抗栓)，两种不同剂量的达比加群酯抗凝＋抗栓治疗(达比加群酯mg，每日2次＋P2Y12受体拮抗剂；达比加群酯mg，每日2次＋P2Y12受体拮抗剂)显著降低大出血或临床相关出血，且预防血栓的疗效(脑卒中、心肌梗死、心血管死亡事件、非预期血运重建事件)与之相当。研究提示，房颤患者行支架治疗术后，除了传统的华法林联合抗栓治疗，目前与之疗效相当、出血风险小的达比加群酯抗凝联合抗栓治疗提供了另一种选择。研究不足之处在于，样本量仅两千余例，且随访时间平均14个月，尚不足以得出确定结论，仍需开展深入研究。现阶段，对房颤患者合并急性冠脉综合征和/或介入治疗的建议是：推荐应用新一代药物涂层支架；尽量缩短三联抗栓治疗的时间；尽量采用桡动脉入路，以减少出血风险；必要时联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，减少消化道出血风险。
NOACs在非瓣膜病房颤、深静脉血栓的应用已被认可，下一步聚焦于能否将NOACs的适应人群进一步拓展？换言之，NOACs的治疗人群不再局限于抗凝治疗(如非瓣膜病房颤)，而是要扩大到血管疾病的抗栓治疗层面。基于此，针对临床常见的血管疾病，包括冠状动脉疾病和外周血管疾病开展了"利伐沙班应用于冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者主要心血管事件预防的一项随机对照试验"(COMPASS研究)[7-8]。
已知的冠状动脉疾病与外周动脉疾病都是未来心血管事件的强预测因素。就其稳定期的治疗而言，阿司匹林单药治疗是经典疗法，但由于仍有较高的事件发生率，因此成为现今的热门研究领域。基于ATLASACS2TIMI51研究"利伐沙班2.5mg，每日2次，能够降低急性冠脉综合征患者动脉血栓栓塞事件(包括死亡)的风险"的阳性结果，评估稳定期冠心病患者是否可以进行类似抗凝的研究提上日程。COMPASS研究旨在确定利伐沙班单药(5mg，每日2次)、利伐沙班(2.5mg，每日2次)＋阿司匹林(mg，每日1次)、阿司匹林单药(mg，每日1次)在降低冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险方面的疗效安全性。平均随访至23个月，显示联合治疗组在减少心血管死亡和脑卒中事件方面明显优于阿司匹林单药组，出血风险虽然增加70%，但主要以消化道出血为主，致命性大出血发生率并未增加。外周动脉疾病患者的亚组分析结果基本相同。该研究可谓是稳定性冠心病的"抗凝治疗"里程碑式研究，拓展了NOACs应用人群，将抗凝策略由急性冠脉综合征的不稳定阶段逐渐沿续至稳定性冠心病的稳定阶段。而且，研究人群囊括了东亚人群，包括来自中国31个中心的例患者，有望得出东亚人群的数据。当然，由研究推广至临床实践仍路途遥远，需要开展深入研究。
NOACs的推出极大地促进了房颤抗凝策略的发展和推广。目前，NOACs在非瓣膜病房颤、深静脉血栓方面的疗效和安全性日益明确，应用日趋广泛和成熟，为临床抗凝方案提供了新的选择。在此基础上，进一步评估其在血管疾病中的治疗疗效和安全性，沿续和革新抗栓理念，以期开拓治疗新策略成为发展方向。相信围绕血管疾病的"抗凝"治疗研究将深入展开！
参考文献略
文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年21卷5期
中华心律失常学杂志官方